Djanggan Sargowo
Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya
Abstrak
Penyakit jantung, termasuk didalamnya Infark miokard dan Iskemik miokard merupakan penyakit yang berhubungan dengan kehilangan yang permanen dari kardiomiosit dan vaskuler, baik dengan cara apoptosis ataupun nekrosis. Bagaimanapun, kemampuan alami tubuh untuk memperbaki dan memperbarui jaringan miokard tidak efektif seperti yang terjadi pada terapi yang saat ini dipergunakan untuk mencegah remodeling dari ventrikel kiri. Transplantasi sel telah muncul sebagai terapi yang berpotensial untuk mempopulasikan dan memperbaiki miokard yang rusak secara langsung. Suatu analisa yang detail dan melihat ke depan sedang di kembangkan pada aplikasi stem cell, keduanya dalam bidang penelitian dan kardilogi klinis disajikan pada tulisan ini, menyorot mengenai penggunaan stem cell/ progenitor sel pada spektrum luas termasuk di dalamnya mengenai stem sel embrionik dan fetal, mieloblast, dan stem sel sumsum tulang pada orang dewasa. Sebuah diskusi mengenai perbandingan yang terbaru dari penggunaan tipe sel donor, dan evaluasi dari gangguan miokard yang mungkin paling dapat diterima sebagai terapi stem cell. Fusi sel dan transdiferensiasi dari sel miokard memiliki peranan penting pada transplantasi stem cell, kekurangan khususnya dalam bidang teknologi, dan rekomendasi cara-cara praktis untuk mengatasi masalah ini juga disajikan dalam tulisan ini.
Kata Kunci : Stem cell, diferensiasi, kardiomiosit, penyakit jantung, infark miokard, iskemia miokard.
STEM CELL THERAPY IN CARDIOVASCULAR DISEASE
Djanggan Sargowo
Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya
Abstract
Heart disease including myocardial infarction and ischemia is associated with the irreversible loss of cardiomyocytes and vasculature, both via apoptosis or necrosis. However, the native capacity for the renewal and repair of myocardial tissue is inadequate as have been current therapeutic measures to prevent left ventricular remodeling. Cell transplantation has emerged as a potentially viable therapeutic approach to directly repopulate and repair the damaged myocardium. A detailed analysis and a vision for future progress in stem cell application, both in research and clinical cardiology are presented in this review, highlighting the use of wide spectrum of stem/progenitor cell types including embryonic or fetal stem cell, myoblast, and adult bone marrow stem cells. An up-to-date comparison of donor cell-types used, and evaluation of the myocardial disordersthat migh be most amenable to stem cell therapy are discussed. The roles that myocardial cell fusion and transdifferentiation play in stem celkl transplantation, the specific shortcomings of available technologies, and recommenadations for practical ways that these concerns might be overcome, are also presented.
Keywords : stem cells, differentiation, cardiomyocytes, heart disease, myocardial infarct, myocardial ischemia.
1. Latar Belakang
Kemajuan mutakhir dalam bidang penelitian stem cell telah dikonfirmasi berpotensial untuk digunakan untuk regenerasi jaringan. Penyakit jantung, termasuk infark miokard dan iskemi merupakan penyakit yang berhubungan dengan kehilangan yang permanen dari kardiomiosit dan vaskuler, baik dengan cara apoptosis ataupun nekrosis. Kemampuan alami tubuh untuk memperbaki dan memperbarui jaringan miokard tidak efektif seperti yang terjadi pada terapi yang saat ini dipergunakan untuk mencegah remodeling dari ventrikel kiri. Transplantasi sel, yang secara langsung bertujuan untuk mrmpopulasikan jaringan memberikan metode terapi yang dapat digunakan untuk memperbaiki jaringan miokard yang rusak. Bagaimanaupun, disamping kemajuan yang mengagumkan pada bidang ini, terdapat masalah yang cukup signifikan pula, terutama masalah etik, tumorigenic, potensial arrythmogenic yang pada tehnik ini menyajikan diferensiasi pada sel somatic. Terlebih, ketidakpastian mengenai apakah sel membentuk jaringan baru atau apakah sel akan mengeluarkan materi yang justru akan merugikan sel yang sudah ada.
2.Pendahuluan
Penyakit jantung merupakan masa kesehatan endemic terbesar di dunia. Terlepas dari pertimbangan klinis dan usaha yang besar pada dekade terakhir ini dan perkembangan obat-obatan baru dan terapi bedah, mortalitas dan morbiditas tetap sangat tinggi. Karena keterbatasan potensial sel miokard untuk memperbaiki dan memperbarui dirinya sendiri, maka sejumlah proporsi otot jantung secara signifikan kehilangan kemampuannya untuk bekerja, dan kehilangan ini mungkin menjadi factor terpenting pada kejadian gagal jantung yang timbul pada apasien dengan penyakit coronary artery dan dilatasi kardiomiopati.
Sampai akhir-akhir ini, metode reperfusi untuk iskemik miokard merupakan satu-satunya intervensi yang tersedia untuk mengganti beragam fungsi selular yang terimbas oleh iskemi miokard, termasuk mencegah kematian sel karena proses nekrosis atau apoptosis. Sayangnya, metode reperfusi menghasilkan kerusakan miokard yang luas, termasuk miokard stunning, dan pemulihan jantung dapat muncul hanya setelah periode disfungsi kontraktile yang dapat memakan waktu berjam-jam sampai beberapa hari. Hal ini merupakan bukti bahwa keterbatasan kapasitas regenerasi dan proliferasi dari kardiomiosit manusia tidak dapat mencegah pembentukan formasi scar yang mengikuti infark miokard maupun kehilangan dari fungsi jantung yang muncul pada pasien dengan gagal jantung dan kardiomiopati. Fungsi penggantian dan regenarasi otot jantung merupakan tujuan akhir yang sangat penting, yang dapat didapatkan baik dengan menstimulus autologous kardiomiosit resident atau dengan trasplantasi sel allogenic ( contoh : stem sel embrionik, sel mesenchym sumsum tulang, atai myoblast tulang). Bagaimanapun, berbagai masalah untuk mencapai keberhasilan implantasi sel ini tetap ada, dan akan dibahas pada tulisan ini.
3. Stem Cell Embrionik (ES)
Stem sel yang paling primitive dari semua stem sel adalah stem sel ambrionik (ES) yang berkembang sebagai massa pada inner cell pada blastosit manusia pada hari 5 setelah fertilisasi. Pada tahap awal ini, sel ES mempunyai potensial masa perkembangan yang tercepat dikarenakan sel ini dapat berkembang menjadi 3 lapis bakal embrio. Jika diisolasi dan dikembangkan pada media kultur yang tepat, pluripotenst tikus dan sel ES manusia dapat melakukan proliferasi sel dan membentuk bentukan agregasi embrio (embryoid bodies) in vitro, beberapa dapat berkontraksi spontan (gambar 1). Badan embrio berisi populasi campuran dari berbagai diferensiasi tipe sel termasuk didalamnya kardiomiosit, berdasar pada tanda gen spesifik kardiak seperti cardiac –myosin heavy chain, troponin I dan T kardiak, factor natriuretik atrial, dan factor transkripsi kardiak GATA-4, Nkx2.5, dan MEF-2. Ultrastruktur selular, dan aktivitas elektrik ekstraselular [1-3]. Kardiomiosit ini dapat dari atrium pacemaker dan tipe seperti ventrikel dan keduanya dapat dibedakan berdasarkan pola spesifik aksi potensial.
Gambar. (1). Pluripoten sel induk embrionik secara spontan berdiferensiasi menjadi sel-sel progenitor endotel (EPC), hemangioblasts, sel-sel batang mesenchymal dan badan embryoid (agregat embrio-suka). Hemangioblasts menghasilkan lebih membedakan kedua sel induk hematopoietik (HSC) dan EPC yang menimbulkan baik darah pembuluh darah dan komponen myocyte. Di bawah kondisi yang sesuai (sebagian besar yang tetap akan ditentukan), kardiomiosit dapat membentuk dari tubuh embryoid maupun dari EPC dan stem sel mesenchymal (Gracia JM. CSCRT. 2006).
Sementara itu peristiswa selular dan molekular yang tepat yang berisi jalur sel ES pada diferensiasi spesifik kardiomiosit sebagian besar masih tetap belum ditentukan, proses yang signifikan telah dibuat untuk mengidentifikasi faktor yang meregulasi dimana factor tersebut dapat menigkatkan atau menghambat proses (gambar 2). Diferensiasi sampai ke tipe sel partikular tergantung pada faktor ini. Misalnya , penghambatan sinyal bone morphogenetic protein (BMP) oleh antagonisnya Noggin menginduksi diferensiasi kardiomiosit dari sel ES tikus [7], sementara asam retinoic secara spesifik menginduksi pembentukan formasi dari kardiomiosit ventricular yang spesifik. Nitrit oxide (NO), dihasilkan pula oleh aktivitas NO sintetase atau eksposur NO eksogen yang juga telah terlibat pada kemajuan diferensiasi spesifik kardiomiosit dari sel ES tikus. Diferensiasi kardiomiosit pada sel ES manusia dapat ditingkatkan menggunakan treatmen 5-aza-2’deoxycytidine [10]. Juga IGF-1 dapat meningkatkan diferensiasi fenotip dan ekspresi dari fenotip kardiomiosit pada sel ES secara in vivo [1]. Menariknya, peningkatan level dari stress oksidatif muncul untuk mengurangi perkembangan kardiotipik dari badan embrio.
Penelitian awal dengan menggunakan kardiomiosit fetus dan transplantasi sel ES dilaporkan sukses membentuk formasi grafts yang stabil dan discus intercalates nascent diantara graft dan host sel miokardial. [13-14]. Sebagai tambahan, kedaua-duanya, baik fetal maupun stem sel embrionik menghasilkan kardiomiosit mempertahankan properti elektromechanical miokard. Sel ES manusia berasal. Demikian pula, transplantasi turunan sel ES kordiomiosit manusia mampu berintegrasi dengan cepat secara in vivo pada jantung babi yang mengalami blok atroventrikular lengkap, seperti yang telah ditunjukkan secara rinci dengan menggunakan pemetaan elektrofisiologi yang detail dan penelitian histopatologi. Kesamaan fenotipe sel ES terdiferensiasi yang telah ditransplantasikam sulit untuk dibedakan dengan cardiomiosit fetalt (terutama pada manusia) menunjukkan bahwa sel ES dapat menjadi pengganti kardiomiosit janin pada manusia pada dalam melakukan prosedur engraftment jantung [14].
Ketika kardiomiosit janin tikus ditransplantasikan ke jantung yang telah mengalami iskemik, sebagian besar kardiomiosit mati setelah ditransplantasikan [15]. Penemuan bahwa tidak terdapat peningkatan ukuran graft yang muncul ketika jumlah kardiomiosit yang disuntikkan ditingkatkan mendorong untuk dilakukan pertimbangan ulang mengenai penggunaan klinis tranplantasi kardiomiosit sebagai pengobatan pada penyakit jantung iskemik. Hal ini memperjelas bahwa dibutuhkan lebih banyak penelitian untuk mengembangkan strategi yang sukses yang dapat memaksimalkan kemampuan bertahan hidup dan proses diferensiasi dari sel kardiomiosit yang dicangkokkan.
